Personalisierte Medizin: Gynäkologische Malignome

Die personalisierte Medizin gewinnt auch in der Behandlung des Endometriumkarzinoms zunehmend an Bedeutung. Die endokrine Therapie in der Rezidivsituation kann in gewisser Weise bereits als individualisierte und personalisierte Therapie angesehen ­werden.

Die Therapie mit Gestagenpräparaten und allenfalls auch östrogenantagonistischen Substanzen (off-label) wird bereits seit vielen Jahren respektive Jahrzehnten betrieben. Die entsprechenden prädiktiven Marker sind exprimierte Östrogen- bzw. Progesteronrezeptoren auf den Tumorzellen. Neuer dagegen ist die Therapie mit molekularen Substanzen. So kann seit wenigen Jahren der Immune-Checkpoint Inhibitor Pembrolizumab eingesetzt werden. Die Substanz kann in der Palliativsituation verabreicht werden, wenn eine hohe Mikrosatellitenstabilität (MSI) des Tumors nachgewiesen werden kann. Bei mehrfach vorbehandelten Patientinnen konnten beeindruckende Ergebnisse erreicht werden [1]. Ferner konnte eine weitere Studie eindrucksvoll belegen, dass bei serösen Endometriumkarzinomen auch die Substanz Trastuzumab sinnvoll sein kann, wenn der Her-2-Rezeptor auf den Tumorzellen überexprimiert vorliegt, was in ca. 30 % der Fall ist [2, 3]. Die Substanz kennen wir von der Behandlung des Mammakarzinoms gut, das Nutzen-Risikoprofil kann als sehr vorteilhaft angesehen werden – insbesondere auch in Anbetracht der Tatsache, dass ein Vorteil im Gesamtüberleben für die Patientinnen erreicht wird [4]. Die Verwendung ist Off-Label, eine entsprechende Aufklärung und die Kostengutsprache sind dementsprechend notwendig. Seröse und klarzellige Endometriumkarzinome machen 5–10 % aller Endometriumkarzinome aus, sind aber für knapp 40 % der Mortalität verantwortlich, die Aggressivität und der Bedarf an besseren Therapieregimen sind offenbar [5].

Für die Zukunft erscheint die Gestaltung des Therapieregimes nach molekularen Subgruppen besonders erfolgversprechend. Die klassische Einteilung der Tumore in „low risc“, „high risc“ und „intermediate risc“ hat klare Defizite in der Prognoseeinschätzung. Wie bei vielen anderen Tumorentitäten zeichnet sich ab, dass neben den klassischen histomorphologischen Parametern und dem Tumorstadium die molekularen Eigenschaften eines Tumors prognostische und prädiktive Information liefern können. Tumoren mit Mutationen von POLE (POLE: exonuclease domain hotspot mutation) weisen eine sehr gute Prognose auf. Tumore mit P53-Mutationen oder MMRd (Mismatch Repair Defizienz) haben dagegen eine deutlich schlechtere Prognose und gerade diese Gruppen profitieren vermutlich am meisten von adjuvanten Therapien [6–9]. Auch direkte prädiktive Eigenschaften werden postuliert: Der Nachweis von P53-Mutationen könnte für eine Behandlung mit PARP-Inhibitoren, wie wir sie vom Ovarialkarzinom kennen, qualifizieren, da diese mit HRd (Homologous-Recombination-Defizienz) assoziiert sind. Studien, in denen die molekularen Eigenschaften als Stratifikationskriterium für die Therapie genutzt werden, sind aktuell auf dem Weg. Es ist sehr wahrscheinlich, dass die molekulare Typisierung beim Endometriumkarzinom in Zukunft einen festen Platz in der Therapieplanung bekommen wird.

In der Schweiz werden jährlich ca. 600 Frauen mit einem epithelialen Ovarial-, Tuben- und Peritonealkarzinom (EOC) diagnostiziert. Das Ovarialkarzinom ist die häufigste Mortalitätsursache bei gynäkologischen Karzinomen, da die Erkrankung infolge fehlender Frühsymptome meistens erst in fortgeschrittenen Stadien (FIGO III und FIGO IV) diagnostiziert wird. Die mittlere 5-Jahres-Überlebensrate bezogen auf alle Krankheitsstadien liegt bei nur 42 %. Im Rahmen der Therapie des EOC’s, die aus einer Kombination von Operation, neo- und/oder adjuvanten Chemotherapie sowie immer häufiger einer Erhaltungstherapie besteht, kann heutzutage eine individualisierte bzw. personalisierte Medizin angeboten werden.

Eine Operation muss immer individuell mit Rücksicht auf den Allgemeinzustand und die Reserven der Patientin sowie personalisiert, d. h. adaptiert an die Histologie bzw. Biologie des Tumors, das Tumorstadium und Befallsmuster, durchgeführt werden.

Das Staging umfasst eine Laparoskopie oder Laparotomie mit Spülzytologie, Hysterektomie, beidseitiger Adnexektomie, Omentektomie, Appendektomie und Entnahme von multiplen Peritonealbiopsien aus allen vier Quadranten inkl. der Zwerchfellkuppen. Bei Frühstadien muss zusätzlich eine pelvine und paraaortale Lymphadenektomie durchgeführt werden, denn nur diese ermöglicht ein genaues Staging. Falls eine peritoneale Metastasierung und/oder eine lokal fortgeschrittene Erkrankung vorliegen, kann auf eine Lymphadenektomie verzichtet werden [10]. Eine komplette Resektion des Tumors ist jedoch erforderlich. Hier ist nicht nur wie früher ein Restbefund von <1 cm Resttumor anzustreben, sondern ein Überlebensvorteil konnte bei einer kompletten R0-Resektion nachgewiesen werden. Dies beinhaltet häufig Multiviszeraleingriffe (Darmresektionen, Peritonektomien, Splenektomien, Leberteilresektionen usw.), was unbedingt eine interdisziplinäre Zusammenarbeit erfordert.

Frühe Stadien des Ovarialkarzinoms können in selektionierten Fällen laparoskopisch operiert werden (Abb. 1). Vor allem wenn eine fertilitätserhaltende Operation geplant ist, ist der minimal-invasive Zugang zu bevorzugen. Ein fertilitätserhaltendes Vorgehen ist bei Patientinnen mit FIGO-IA-G1- oder FIGO-IC1-G1-Karzinom, bestehendem Kinderwunsch, Ausschluss eines simultanen Endometriumkarzinoms und hoher Compliance nach entsprechender Risikoaufklärung möglich [11].

Auf eine postoperative Chemotherapie kann im Stadium FIGO IA G1 sowie beim alleinigen STIC (serous tubal intraepithelial carcinoma) der Tube verzichtet werden. Dies gilt jedoch nur, wenn – wie oben beschrieben – das Frühstadium durch ein korrektes chirurgisches Staging gesichert wurde.

Der Operation folgt eine adjuvante Chemotherapie, welche selbstverständlicherweise ebenfalls individualisiert, entsprechend den Komorbiditäten der Patientin, angepasst wird. Paclitaxel plus Carboplatin sind als erste Wahl zur Behandlung des epithelialen Ovarialkarzinoms etabliert. Die zusätzliche Gabe des gegen VEGF gerichteten Antikörpers Bevacizumab bringt bei Patientinnen mit suboptimal operiertem Stadium-III-Erkrankung und Patientinnen mit Stadium-IV-Erkrankung einen Überlebensvorteil. Trotz vielseitiger tumor- und molekularbiologischer Ansätze konnte leider bis heute kein prädiktiver Marker für das Ansprechen auf eine Bevacizumab-Therapie nachgewiesen werden, der eine noch individualisiertere Indikationsstellung erlauben würde.

Eine genaue präoperative Beurteilung des Tumors ist meistens nicht möglich. Deshalb wird, um die Operabilität eines Ovarialkarzinoms vor einer allfälligen Laparotomie zu beurteilen, meistens eine Laparoskopie durchgeführt. Falls bei der Endoskopie das Gefühl entsteht (Stadium IV, ausgedehnter intestinaler/mesenterialer Befall, hoher Fagotti Score), dass keine R0-Resektion erzielt werden kann, muss eine neoadjuvante Chemotherapie in Erwägung gezogen werden.

In der Regel wird dann nach drei Chemotherapie-Zyklen eine Intervalloperation durchgeführt. Unabhängig vom Zeitpunkt der Operation ist eine komplette Resektion der wichtigste Faktor für das Überleben der Patientin. Dies zeigt, dass beim Ovarialkarzinom das gesamte Therapiekonzept unabhängig von der Molekularbiologie des Tumors individualisiert, personalisiert und adaptiert sein muss.

Genetik und Molekularbiologie haben in den letzten Jahren zu einer deutlichen Verbesserung der Therapie des Ovarialkarzinoms geführt.

Die Analyse des BRCA-Status bei Frauen, die an einem Ovarialkarzinom erkrankt sind, hat in den letzten Jahren zunehmend an Bedeutung gewonnen. Die Tumorsupressorgene BRCA1/2 kodieren für Proteine, die an der Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen beteiligt sind. Wenn BRCA1/2 infolge einer Mutation in ihrer Funktion gestört sind, führt das zu einem Defekt im DNA-Reparaturmechanismus. Dies ist mit einem deutlich erhöhten, im Alter wachsenden Risiko für Mamma- und Ovarialkarzinome bei den Betroffenen verbunden. In der Allgemeinbevölkerung ist das Lebenszeitrisiko, an EOC zu erkranken mit ca. 1,5 % gering. Das Erkrankungsrisiko steigt bei Vorliegen einer BRCA1-Mutation auf 40– 63 % oder bei einer BRCA2-Mutation auf 16 – 27 %.

Die Prävalenz für eine Keimbahn-BRCA1/2-Mutation (mBRCA) beim EOC liegt zwischen 15 % und 22 % [12]. Selbst bei Patientinnen >60 Jahren und mit negativer Familienanamnese liegt bei EOC in >10 % eine Keimbahnmutation vor. Bei einer alleinigen somatischen Testung werden 8–10 % der Keimbahnmutationen nicht detektiert. Die genetische Untersuchung beim Menschen ist in der Schweiz im Bundesgesetz über genetische Untersuchungen beim Menschen (GUMG) geregelt. Eine genetische Testung darf nur erfolgen, wenn vorgängig eine ausführliche Beratung bei einem/r speziell dafür qualifizierten Arzt/Ärztin stattgefunden hat und das informierte Einverständnis der betroffenen Person vorliegt. Die Grundfragen einer Testung sollten jedoch immer gestellt werden:

Warum sollte der BRCA-Status getestet werden?

Die Durchführung eines BRCA-Tests bei EOC-Patientinnen hat bei Nachweis von Keimbahnmutationen nicht nur einen Einfluss auf die Angehörigen (intensivierte Vorsorge, prophylaktische Operationen), sondern ermöglicht je nach Befund den Einsatz von PARP-Inhibitoren als Erhaltungstherapie bei der Erstdiagnose. Die Substanz wirkt als Hemmstoff des Enzyms Poly-ADP-Ribose-Polymerase (PARP) und verhindert, dass die Krebszellen DNA-Schäden reparieren. Neben dem prädiktiven Aspekt für eine Therapie mit dem PARP-Inhibitor ist die prognostische Bedeutung des Mutationsstatus ein weiterer Grund für die Durchführung eines BRCA-Tests bei Ovarialkarzinom-Patientinnen. BRCA1/2-positive EOC-Patientinnen haben eine höhere 5-Jahresüberlebensrate als Patientinnen ohne BRCA-Mutation.

Es ist sinnvoll, alle Patientinnen mit einem nicht-muzinösen Ovarialkarzinom auf ihren BRCA-Status zu untersuchen – unabhängig von Alter, Familienanamnese und davon, ob es sich um einen high- oder low-grade-serösen Tumor handelt.

Zu welchem Zeitpunkt sollte der BRCA-Status getestet werden?

EOC-Patientinnen sollten nach ihrer Diagnose auf BRCA getestet werden, um frühestmöglich wichtige Informationen zur Krankheitsprognose sowie für das klinische Management zu bekommen.

Keimbahntestung oder somatische Testung
des Tumorgewebes?

Die BRCA-Keimbahntestung wird anhand einer Blutprobe und in der Regel mittels Next Generation Sequencing (NGS) durchgeführt. Im Tumorgewebe lassen sich auch die somatischen BRCA1/2-Mutationen detektieren, was auch Patientinnen ohne vererbte Mutation ggf. eine Therapieoption mit dem PARP-Inhibitoren eröffnet. BRCA-Keimbahn- und Tumortestung sind demnach komplementär. Um möglichst alle Patientinnen mit BRCA1/2-mutiertem Ovarialkarzinom zu identifizieren, hat eine Schweizerische Expertengruppe einen Algorithmus vorgeschlagen [13].

Alle Patienten mit somatischer Variante oder Keimbahnvariante in BRCA1 und BRCA2 haben per Definition einen Tumor mit einer Defizienz der homologen DNA-Reparatur (HRD). Weitere 11–15 % der Patienten haben eine HRD durch epigenetisches Silencing der BRCA Gene. Es gibt weitere Gene (ATM, BRIP1, NBN, PALB2, RAD51B, RAD51C, RAD51D usw.), die in die Reparatur der homologen Rekombination (HRR) involviert sind und ebenfalls zu einer HRD führen können. Dies führt zu genomischen Instabilitäten, die das Tumorwachstum beschleunigen. Tumoren mit HRD sind durch die zelluläre Empfindlichkeit gegenüber PARP-Inhibitoren gekennzeichnet, weshalb die HRD-Testung zunehmend an Bedeutung gewinnt.

Die PARP-Inhibitoren stellen eine Möglichkeit für eine individualisierte Therapie dar. Bei Patientinnen mit einer BRCA-Mutation konnte durch den Einsatz von PARP-Inhibitoren als Erhaltungstherapie nach Ansprechen auf eine erneute Platintherapie eine signifikante Verlängerung des Progressionsfreien Überleben (PFS) sowie eine klinisch relevante Verlängerung der Zeit bis zur Einleitung einer erneuten Chemotherapie gezeigt werden.

Beim platinsensiblen EOC-Rezidiv konnte ein signifikanter PFS-Vorteil mit gewissen PARP-Inhibitoren (Rucaparib, Niraparib) auch bei Patientinnen ohne BRCA-Mutation, aber mit HRD-Positivität nachgewiesen werden.

Aktuell sind in der Schweiz bei BRCAmut und HRD-Tumoren PARP Inhibitoren als Erhaltungstherapie auch in der Primärtherapie zugelassen. Wenn keine HRD vorliegt, kann erst in der Rezidiv-Situation die Erhaltungstherapie mit PARP-Inhibitoren gegeben werden.

Die ersten Berichte über die Expression von Steroidrezeptoren bei epithelialem Ovarialkarzinom wurden in den 1970er Jahren publiziert.

In einem Bericht des Konsortiums „Ovarian Tumor Tissue Analysis“ aus dem Jahr 2013 über 2933 Frauen aus 12 verschiedenen Gruppen wurde eine ER-Expression (schwach oder stark) bei 81 % der hochgradigen serösen Karzinome (HGSC), 87 % der LGSC, 57 % der Fälle der endometrioiden Karzinome, 21 % der muzinösen Karzinome und 20 % der klarzelligen Karzinome beobachtet, dies mit PR-Expression in 31 %, 58 %, 67 %, 17 % bzw. 8 % [14].

Seit den 1980er Jahren wurden verschiedene endokrine Therapien (Tamoxifen, Letrozol, Anastrozol, Exemestan usw.) bei allen EOC-Subtypen mit unterschiedlichem Erfolg untersucht. Die Wertigkeit einer hormonellen Erhaltungstherapie konnte bei Patientinnen mit einem low-grade-serösen Ovarialkarzinom in mehreren Studien gezeigt werden [15]. In der MATAO-Studie untersucht aktuell die Swiss – GO Trial Group die Wirksamkeit einer Letrozol-Erhaltungstherapie bei ER-positiven epithelialen Ovarialkarzinomen nach einer standard-operativen Therapie und adjuvanten Chemotherapie.

Bei 10 % der Patienten mit fortgeschrittenem EOC lässt sich eine Defizienz der DNA-Fehlpaarungsreparatur (dMMR) nachweisen. Tumoren mit einer dMMR können Varianten in zellulären Schlüsselsignalwegen akkumulieren und somit zu einer Tumorgenese führen. Ein sensitiver Marker für dMMR ist die Messung der Mikrosatelliteninstabilität (MSI). Zusätzlich zeigen dMMR-Tumoren eine erhöhte Tumormutationslast (TMB). Pembrolizumab wurde von der FDA für die Behandlung von nicht-resezierbaren oder metastasierten soliden Tumoren mit dMMR bzw. einer hohen MSI (MSI-H) zugelassen.

Tumorzellen missbrauchen Immunkontrollpunkte oder auch Checkpoints, um die gegen sie gerichtete Immunabwehr außer Kraft zu setzen. Hier greifen Checkpoint-Inhibitoren ein. Das sind Antikörper (Anti-PD-1 oder Anti-PD-L1), die gegen tumoreigene Prozesse gerichtet sind, die ansonsten dazu führen, dass T-Zellen durch eine Liganden(PD-L1)-Rezeptor (PD-1)-Interaktion trotz des Erkennens der Tumorzelle in ihrer direkten Aktivität gegen den Tumor gehemmt werden. Durch diese zielgerichtete Therapie können die Immunzellen den Tumor wieder direkt angreifen. Die Wirksamkeit dieser vielversprechenden Therapien werden zurzeit in verschiedenen Studien auch beim Ovarialkarzinom sowohl im Primärsetting wie beim Spätrezidiv geprüft (Atezolizumab [Anti-PD-L1]; Durvalumab [Anti-PD-L1]).

Grundstein der Therapie bleibt primär die operative Therapie mit kompletter Tumorresektion, gefolgt von einer adjuvanten platinbasierten Chemotherapie.

Minimalinvasive Therapien kommen im ­Frühstadium infrage.

Eine Fertilitätserhaltende Chirurgie kann in bestimmten Fällen angeboten werden.

In definierten Fällen ist eine neo-adjuvante ­Chemotherapie sinnvoll.

Die neueren zielgerichteten Substanzen verbinden wir mit noch mehr Hoffnung auf eine personalisierte Medizin sowie effektivere und nebenwirkungsärmere Therapieregime für die individuelle Patientin.

Eine personalisierte Therapie beginnt beim Ovarialkarzinom mit der Diagnose und schliesst die patientinnen- und/oder tumorbedingten Voraussetzungen beim Erstellen des Therapieplanes ein. Dies beinhaltet die Evaluation von Operabilität, Resektabilität, Patientinnen-Fragilität sowie – in Frühstadien – der individuellen Möglichkeit eines Fertilitätserhaltes.

In der Primärtherapie des fortgeschrittenen epithelialen Ovarialkarzinoms bleibt die primäre Debulking-Chirurgie mit dem Ziel der makroskopischen Komplettresektion gefolgt von einer platinbasierten Kombinationschemotherapie der Goldstandard. Zu jedem Zeitpunkt der Entscheidungsfindung sollte jedoch eine Individualisierung in Erwägung gezogen werden, falls patientinnen- und/oder tumorbedingte Faktoren ein Abweichen vom Standard erfordern. Die komplexen Anforderungen an diese multimodalen Therapiekonzepte erfordern neben hoher operativer Expertise und etablierten interdisziplinären Strukturen hohe Fallzahlen, um Erfahrung einbringen zu können und auch eine entsprechende Weiterbildung zu ermöglichen.

Die Primärtherapie des Endometriumkarzinoms hat sich aktuell operativ nicht verändert, lediglich die Möglichkeit der Sentinel-Lymphknotenbiopsie hat in den letzten Jahren zunehmend Einzug erhalten. Die molekulare Subtypisierung von Endometriumkarzinomen wird voraussichtlich zunehmend eine Rolle in der Wahl der adjuvanten Therapie spielen und die Stratifizierung von Risikogruppen erleichtern.

Generell gilt: Die genetische und molekularbiologische Charakterisierung der Tumore mit entsprechender Beratung und Möglichkeit einer personalisierten Therapie spielt eine immer wichtigere Rolle in jedem Krankheitsstadium und hat zunehmend einen prognostischen, prädiktiven, prophylaktischen und therapeutischen Wert.

1. Ott PA et al.: J Clin Oncol. 2017; 35:2535–41
2. Zhao S et al.: Proc Natl Acad Sci U S A. 2013; 110:2916–21
3. Buhtoiarova TN et al.: Am J Clin Pathol. 2016; 145:8–21
4. Fader AN et al. Clin Cancer Res. Published online June 29, 2020
5. Hamilton CA et al.: Br J Cancer. 2006; 94:642–6
6. Talhouk et al.: Br J Cancer. 2015; 113:299–310
7. Talhouk A et al.: Cancer. 2017; 123:802–13
8. Cancer Genome Atlas Research Network, Kandoth C et al.: Nature. 2013; 497:67–73
9. Bosse T et al.: Am J Surg Pathol 2018; 42:561–8
10. Harter P et al.; N Engl J Med 2019; 380:822–32
11. Querleu D et al.; Int J Gynecol Cancer 2017; 27:1534–42
12. Harter P et al.; PLoS One. 2017; 12:e0186043
13. Mertz KD et al.; Schweiz Med Forum. 2017; 17:816–8
14. Sieh W et al.; Lancet Oncol 2013; 14:853–62
15. Gershenson DM et al; J Clin Oncol 2017;35:1103–11