Forum - Gestational trophoblastic disease (GTD)

Trophoblasttumoren oder eben GTD sind eine heterogene Gruppe von schwangerschaftsassoziierten Komplikationen, welche einhergehen mit einer abnormen Proliferation von Trophoblastgewebe. Eingeteilt werden sie in prämaligne und maligne Formen (Grafik 1) Zur ersteren Gruppe gehören die partiellen und kompletten Blasenmolen und die selteneren Formen, genannt „hyperplastische Implantationsstelle“ (exaggerated placental site; EPS) und „Plazentabettknoten“ (placental site nodule; PSN). Zu den GTNs (Gestational trophoblastic neoplasia) werden die invasive Blasenmole, die postmolare GTN, das Chorionkarzinom, der Plazentabettumor (placental site trophoblastic tumor; PSTT) und der epitheloide Trophoblasttumor (epithelial trophoblastic tumor; ETT) gerechnet. Diese selteneren Formen (PSTT, ETT, EPS, PSN) entspringen aus dem intermediären Trophoblasten, während die hydatiformen Molen und das Chorionkarzinom vom Cyto- und Syncytiotrophoblasten entstammen [3].

Die klinische Präsentation dieser Tumore hat sich seit der Einführung der Ersttrimestersonographie gewandelt. Die Frauen sind oft asymptomatisch, wobei aber eine vaginale Blutung weiterhin das häufigste Symptom darstellt (Tab. 1). Die transvaginale Sonographie, das humane Choriongonadotropin (hCG) und gelegentlich auch CT, MRI oder PET helfen bei der Diagnosesicherung und Stadieneinteilung. Die malignen Formen werden auch als Gestational trophoblastic Neoplasia (GTN) bezeichnet (Grafik 1). Die selteneren Formen weisen untereinander histologisch viele Ähnlichkeiten auf und nicht selten ist eine Zweitmeinung notwendig [3, 4]. Das hat auch mit der niedrigen Inzidenz dieser Pathologie zu tun. Man geht davon aus, dass in der Schweiz lediglich 150 GTD pro Jahr diagnostiziert werden. Statistisch gesehen wird ein Schweizer Pathologe durchschnittlich einen Fall pro Jahr sehen, ein Gynäkologe einen Fall alle fünf Jahre und der Onkologe wird alle 16 Jahre mit einem solchen Fall konfrontiert werden [5].

Diese Gruppe stellt, mit einer Inzidenz in Europa von 0.5–3 auf 1000 Schwangerschaften, die häufigste Variante eines GTD dar [5, 6]. Es werden zwei Typen unterschieden: die komplette Mole (KM) und die partielle Mole (PM). Beide Formen unterscheiden sich in ihrer Klinik, histologisch, genetisch und auch was die Prognose anbelangt [3, 7]. Die KM ist diploid, aber vollständig paternalen Ursprungs. Nach einer normalen Fertilisierung mit einem Spermium gehen die mütterlichen Chromosomen verloren und die paternalen werden verdoppelt (uniparenterale Disomie) oder die Eizelle wird durch zwei Spermien befruchtet mit anschliessendem Verlust der mütterlichen DNA. Die PM sind meist triploid, d. h. die normale Eizelle wird durch zwei Spermien befruchtet. Im Gegensatz zur KM sind bei der PM meist ein Embryo/Fetus oder fetale Erythrozyten nachweisbar (Tab. 2 und Abb. 1).

Meist reicht die Saugcurettage zur Behandlung einer Blasenmole (Abb. 2). Bei fehlendem Abfall, Plateaubildung oder erneutem Anstieg des hCG’s muss man von einer postmolaren GTN ausgehen. Die FIGO hat festgehalten, dass – falls eine der folgenden Situationen vorliegen sollte – die Kriterien für eine postmolare GTN erfüllt sind:

(a) fehlendes Absinken um mind. 10 % über 4 Messungen über 3 Wochen (Tag 0, 7, 14 und 21);

(b) Anstieg des hCG’s um mind. 10 % über 3 Messungen über 2 Wochen (Tag 0, 7 und 14);

(c) histologisch wurde ein Chorionkarzinom diagnostiziert [7].

Natürlich kann sich eine GTN auch nach einem Abortgeschehen, nach einer extrauterinen Gravidität oder sogar nach einer Termingeburt entwickeln [3]. Von einer invasiven Mole redet man, wenn eine PM oder KM das Myometrium invadiert bzw. in Lymph- oder Blutgefäßen oder seltener nach vaskulärer Verschleppung in extrauterinen Lokalisationen wie Vagina und Lunge gefunden wird. Oft kann eine invasive Mole erst nach Hysterektomie diagnostiziert werden [9].

Die seltenen GTN, PSTT und ETT, entstammen vom intermediären Trophoblasten und entsprechend fehlen Chorionzotten. Verglichen mit der PSTT zeigt das ETT ein ausgesprochen noduläres Wachstum. Beide Formen zeichnen sich durch niedrigere hCG-Werte aus, meist 1000–2500 IU/l und sind schwierig zu diagnostizieren, u. a. weil sie sehr langsam wachsen, z. T. Jahre nach einer Geburt auftreten und selten auch spät metastasieren können. Selten können sie mit einem Chorionkarzinom kombiniert auftreten. Da diese Formen eine limitierte Chemosensitivität auf­weisen, ist die Chirurgie die zu bevorzugende Therapie [10].

Die FIGO hat ein prognostisches Scoring- (Tab. 3) und ein anatomisches Stagingsystem (Tab. 4) entwickelt. Das Scoringsystem erfasst das Risiko einer Resistenz bei single-agent Chemotherapie bei GTN. Ein Wert zwischen 0-6 spricht für ein niedriges Risiko während ein Score ≥7 für ein hohes Risiko einer Chemotherapieresistenz spricht. Da die seltenen PSTT und ETT ein anderes biologisches Verhalten ausweisen, ist das Scoringsystem nicht hilfreich und das anatomische Stagingsystem sollte verwendet werden. (9)

Um das FIGO-Stadium festzulegen, sind neben dem hCG die transvaginale Sonographie (TVS) kombiniert mit Doppler und Farbdoppler und ein Röntgenthorax von zentraler Bedeutung. Speziell mit der TVS können – in den Händen von erfahrenen und aufmerksamen Schallern – wichtige und nützliche Informationen erhoben werden. GTD zeichnen sich durch eine massive uterine Hypervaskularisation aus (Abb. 3). So konnten Yalcin et al. und Oguz et al. zeigen, dass der Doppler der Aa. uterinae hilfreich ist für die Überwachung von GTD-Patientinnen und für die Diagnose von invasiven Molen und postmolaren GTN (Abb. 4) [11, 12, 13]. Eine Invasionstiefe von >4 cm oder tiefe Resistance- oder Pulsatilitätsindices sind mit einem reduzierten Ansprechen auf eine Chemotherapie, mehr Chemotherapie-Zyklen und Kombinationen von Chemotherapien assoziiert. Emoto M et al. konnten zeigen, dass auch die gynäkologische Kontrastmittelsonographie wertvolle Informationen liefern kann [14].

Ein CT Lungen/Abdomen oder MRI kann hilfreich sein, fortgeschrittene Situationen zu diagnostizieren.

Das hCG ist zentral in der Diagnose, Prognoseeinschätzung und Verlaufskontrolle von Frauen mit GTD. Jedoch sind auch falsch positive oder negative Befunde beschrieben worden. So können heterophile Antikörper oder hCG, welches selten auch aus der Hypophyse sezerniert werden kann, falsch positive Resultat liefern [15]. Daneben können sehr hohe hCG-Werte in sog. „sandwich“ Immunoassays die Bindungskapazität überfordern und somit falsch niedrige Werte liefern. Eine Verdünnung der Analyse ist hier meist zielführend. Es ist immer wichtig, dem Labor mitzuteilen, dass man hohe hCG-Werte erwartet!

In normalen Schwangerschaften zeigt das hCG einen steilen Anstieg bis etwa 10–12 Wochen, um dann kontinuierlich, langsamer abzufallen. Auch in normalen Situationen werden z. T. hCG-Maximalwerte bis >150000 IU/l gefunden [16] (Tab. 5)!

Aufgrund der niedrigen Inzidenz dieser Erkrankung empfiehlt die ESMO (European Society of Medical Oncology) die zentrale Überwachung solcher Fälle in Referenzzentren. Zur sorgfältigen Diagnostik und Festlegung der bestmöglichen Therapie ist ein erfahrenes Team aus Gynäkologen, Pathologen, Onkologen, Molekularbiologen und Radiologen unerlässlich. In der Frauenklinik des Inselspitals Bern gibt es seit zwei Jahren ein solches GTD-Referenzzentrum (www.insel.ch/gtd), in enger Kollaboration mit dem „Centre des Maladies Trophoblastiques“ des HUG (hopital universitaire de Genève). Das Ziel ist, niedergelassene Ärztinnen bei der Beurteilung, dem Erstellen des Behandlungsplans und dem Monitoring des hCGs zu unterstützen. Zudem werden GTNs am interdisziplinären Tumorboard besprochen und die Diagnostik und Therapieformen laufend den aktuellsten Forschungsresultaten angepasst. Die Behandlung der Patientin bleibt jedoch weiterhin in der Verantwortung des niedergelassenen Arztes.

Die Therapie der Wahl ist die Saugcurettage (falls möglich 12er- oder 14er-Saugcurette) unter sonographischer Kontrolle. Dem Pathologen sollte der V. a. Trophoblasterkrankung und die Höhe des hCGs mitgeteilt werden. Das gewonnene Material sollte möglichst nativ zur Histologie gesandt werden. Kein präoperatives Priming mit Prostaglandinen. Intraoperative Tonisierung des Uterus mit Oxytocin. Bei rhesusnegativen Patientinnen muss die Rhesusprophylaxe durchgeführt werden.

Bei abgeschlossener Familienplanung und histologisch gesicherter Blasenmole kann auf ausdrücklichen Wunsch der Patientin eine Hysterektomie durchgeführt werden, falls sich die Trophoblasterkrankung auf den Uterus beschränkt. Die hCG-Verlaufskontrollen sind jedoch trotzdem notwendig.

Die prophylaktische Chemotherapie mit einem Zyklus Methotrexat (MTX) bei Patientinnen mit hohem Risiko für eine Trophoblastpersistenz (hCG >100 000 U/l, Alter >40j, stark vergrösserter Uterus, Thekaluteinzysten >6 cm) ist grundsätzlich nicht empfohlen. Gemäss den aktuellen Daten überwiegen die Nachteile (therapiebedingte Toxizität und raschere Chemotherapie-Resistenz) gegenüber dem therapeutischen Effekt (Verminderung des Risikos einer malignen Transformation). Auch konnte kein Effekt auf das Sterberisiko gezeigt werden. Es kann in Ausnahmefällen diskutiert werden (bei Patientinnen mit hohem Risiko, bei denen die Follow-up-Kontrollen nicht gewährleistet sind).

Nach Saugcurettage einer histologisch gesicherten Blasenmole sollte das hCG bis zur Normalisierung (mindestens zwei aufeinanderfolgende negative hCG-Werte) wöchentlich kontrolliert werden. Anschliessend sollte bei partieller Blasenmole noch eine Kontrolle nach einem Monat durchgeführt werden. Bei kompletter Blasenmole muss nach Normalisierung das hCG über sechs Monate monatlich kontrolliert werden.

Für den Zeitraum der Nachkontrolle sollte eine sichere Kontrazeption verwendet werden, am besten eine orale, hormonelle Kontrazeption (Kombinations- oder Gestagen-only Präparate können verwendet werden). Auch eine Verhütung mit Spirale ist möglich, diese kann sechs Wochen postoperativ eingelegt werden.

Bei Hinweisen für eine Trophoblastpersistenz mit steigenden oder persistierenden hCG-Werten sowie sonographisch V. a. Restmaterial kann eine Re-Curettage diskutiert werden (in einer prospektiven Phase-II-Studie konnte durch die Re-Curettage unabhängig von der Höhe des hCG-Werts bei 40 % der Patientinnen die Chemotherapie vermieden werden [17]).

Der FIGO-Risikoscore (Tab. 3) ist ein wichtiger prognostischer Faktor in Bezug auf das Ansprechen auf eine Chemotherapie und bestimmt das nachfolgende Prozedere. Low risk GTN haben einen Risikoscore von 0–6, high risk GTN von 7–12 und ultra high risk >12. Während bei den low risk GTN mit einer Monotherapie mit MTX eine Überlebensrate von beinahe 100 % erzielt wird, braucht man bei den high und ultra high risk-Situationen kombinierte Chemotherapien mit einer Heilungsrate von 86 % [18].

83 % aller betroffenen Frauen haben eine erneute Schwangerschaft. Das Wiederholungsrisiko beträgt 1 %. Durchschnittlich tritt nach einer Polychemotherapie mit EMA/CO die Menopause drei Jahre früher ein. MTX hat keinen Einfluss auf das Menopausenalter. Im Falle einer erneuten Schwangerschaft ist eine Ultraschall- sowie hCG-Kontrolle in der Frühschwangerschaft empfohlen. Nach der Geburt sollte eine histologische Aufarbeitung der Plazenta erfolgen sowie eine hCG-Kontrolle sechs Wochen postpartal. Unabhängig von der Therapie ist das Fehlbildungs-, Frühgeburts-, EUG- und Abortrisiko bei Patientinnen mit St. n. Trophoblasterkrankung nicht erhöht (auch nicht, wenn die Schwangerschaft innerhalb weniger als 12 Monate nach Abschluss der Therapie eintritt).

1. Raio L, Mosimann B. FHA 2018; 2:20–22
2. Laue J, Raio L, Müller MD. FHA 2019; 4:32–36
3. Seckl MJ, et al. Lancet 2010; 376:717e29.
4. Shih IM, et al.. Int J Gynecol Pathol 2001; 20:31e47.
5. Fehlmann A, et al. Swiss Med Wkly. 2021; 151:w20406
6. Eysbouts YK, et al.. Gynecol Oncol 2016; 140:70e5.
7. Wells M. Pathology 2007; 39:88e96
8. Ngan HY, et al. Int J Gynaecol Obstet 2012; 119 (Suppl 2):S130e6.
9. Froeling FE, et al.. Curr Oncol Rep 2014; 16:408.
10. Horowitz NS, et al. Gynecol Oncol 2017; 144:208e14.
11. HYPERLINK „https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?sort=date&term=Yalcin+OT&cauthor_id=12039472“ Yalcin OT, et al. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2002; 103:83–7
12. HYPERLINK „https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?sort=date&term=Oguz+S&cauthor_id=15361211“ Oguz S, et al. Int J Gynecol Cancer 2004; 14:972–9.
13. HYPERLINK „https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?sort=date&term=Asmar+FTC&cauthor_id=28591340“ Tarabini Castellani Asmar F et al. Clinics (Sao Paulo) 2017; 72:284–288
14. HYPERLINK „https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?sort=date&term=Emoto+M&cauthor_id=21682118“ Emoto M, et al. J Reprod Med: 2011; 56:224–34
15. Jara-Aguirre JC, et al. Clin Chem Lab Med 2019; 57:1192e6.
16. Korevaar TIM, et al. Eur J Epidemiol 2015; 30:1057–66
17. Osborne RJ, et al. Obstet Gynecol 2016; 128:535–542.
18. Eiriksson L, et al. HYPERLINK „https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33384141/“ J Obstet Gynaecol Can 2021; 43:91–105